作者單位：衛(wèi)生部北京醫(yī)院 衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心

      有關(guān)體外診斷試劑，廠商和實(shí)驗(yàn)室人員關(guān)注更多的是其分析性能中的偏倚和不精密度，并對這兩個(gè)因素建立了很多要求方案。但因?yàn)榉€(wěn)定性不是一個(gè)可以直接測量的特性，所以有關(guān)體外診斷試劑不穩(wěn)定性評價(jià)的文件很少見。為了幫助大家對體外診斷試劑不穩(wěn)定性評價(jià)有更好、更全面、更系統(tǒng)的了解與學(xué)習(xí)，本期特別邀請了衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心王治國教授就體外診斷試劑穩(wěn)定性評價(jià)的問題做了綜合、詳細(xì)的介紹，主要包括穩(wěn)定性測試過程概述、實(shí)施穩(wěn)定性研究方案、被測量漂移作為穩(wěn)定性度量的示例和加速穩(wěn)定性測試的相關(guān)內(nèi)容。

　　偏倚、不精密度和穩(wěn)定性是大多數(shù)體外診斷試劑分析性能的基本要素，在這些屬性中偏倚和不精密度已經(jīng)得到廠商和實(shí)驗(yàn)室人員的充分理解，也有許多建立要求的方案得到廣泛的承認(rèn)。

　　但是對于穩(wěn)定性的評價(jià)相似的文件卻很少。這很大一部分原因是因?yàn)楸M管穩(wěn)定性被認(rèn)為是一個(gè)產(chǎn)品保持穩(wěn)定組分、屬性和性能的能力但卻不是一個(gè)可以直接測量的特性。因此，一個(gè)產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求只能依靠廠商隨著時(shí)間推移對特定產(chǎn)品屬性進(jìn)行評價(jià)而得出。使用者也只能從產(chǎn)品的使用說明書中獲得產(chǎn)品的穩(wěn)定性要求并僅僅通過長期的質(zhì)量控制或是類似的數(shù)據(jù)在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行直接的驗(yàn)證。

　　美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求體外診斷試劑廠商要將穩(wěn)定性信息作為產(chǎn)品標(biāo)簽的一部分，但是沒有建立這種要求的直接指南，廠商只能依據(jù)藥物和藥品的規(guī)章信息建立穩(wěn)定性要求。

　　2002年，歐洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會發(fā)表了體外診斷試劑穩(wěn)定性檢測需要的協(xié)商一致的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)文件EN13640結(jié)合了制藥指南文件，在術(shù)語、體外診斷試劑穩(wěn)定性要求的類型和建立要求的需求方面提供了高水準(zhǔn)的信息；最近的美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究院（CLSI）發(fā)布指南性文件EP25-A：體外診斷試劑穩(wěn)定性評價(jià)，該文件提供了確定和檢測體外診斷試劑的使用效期和保存期所需要的關(guān)于設(shè)計(jì)、執(zhí)行、數(shù)據(jù)分析和研究所需的文件資料，這為體外診斷試劑穩(wěn)定性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化提供了指南。

　　一、穩(wěn)定性測試過程概述

　　建立產(chǎn)品穩(wěn)定性要求需要遵循以下四步：提供一個(gè)給定產(chǎn)品穩(wěn)定性的實(shí)用性的定義；擬定一個(gè)穩(wěn)定性測試計(jì)劃以產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；執(zhí)行計(jì)劃；通過分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)導(dǎo)出和文件記錄穩(wěn)定性要求。

　　1. 穩(wěn)定性定義

　　隨著時(shí)間推移通過檢測所有產(chǎn)品的屬性建立穩(wěn)定性要求是可行的，但由于工作量的巨大在大多數(shù)實(shí)踐中是不可能實(shí)現(xiàn)的，一個(gè)更實(shí)際的方法是僅檢測關(guān)鍵的屬性。

　　以下的三個(gè)關(guān)鍵因素是這個(gè)穩(wěn)定性定義的本質(zhì)：什么樣的產(chǎn)品度量標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是關(guān)鍵的性能指標(biāo)；對每一度量標(biāo)準(zhǔn)所允許的多大的變化（可接受準(zhǔn)則）；在結(jié)果的分析上所期望的置信度和分析功效。

　　所有關(guān)鍵的產(chǎn)品度量標(biāo)準(zhǔn)在給定的統(tǒng)計(jì)置信度內(nèi)滿足各自的接受標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間間隔定義為產(chǎn)品的穩(wěn)定性持續(xù)時(shí)間。由于這三個(gè)因素中的每一種可能是產(chǎn)品所特有的，提供一個(gè)適合所有體外診斷試劑的單一的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案是不切實(shí)際的。

　　（1）穩(wěn)定性度量

　　進(jìn)行穩(wěn)定性定義的第一步就要求廠商選擇度量指標(biāo)最能揭示一個(gè)產(chǎn)品在保存期內(nèi)質(zhì)量、安全或功效發(fā)生潛在的重大的變化。這些度量指標(biāo)可能會反應(yīng)產(chǎn)品本身的物理的、生物的、化學(xué)的或微生物的特性或者產(chǎn)品使用中的分析特性。前者包括顏色、pH值、顆粒大小、沉淀物的出現(xiàn)、生物負(fù)荷、特性和純度。后者包括被測量漂移、檢出限、選擇分析物濃度方法的精密度、回收率和干擾物的偏倚。這些度量的適當(dāng)選擇可以進(jìn)行適合于定性和定量的體外診斷試劑的穩(wěn)定性定義。

　　被測量漂移是定量的體外診斷試劑穩(wěn)定性評估的一項(xiàng)傳統(tǒng)的度量指標(biāo)。它直接反應(yīng)了在特定條件下（例如：時(shí)間、溫度）一個(gè)校準(zhǔn)品或質(zhì)控品被測量含量的改變或一個(gè)產(chǎn)品量化樣本中被測量的能力。這種改變可以用絕對偏差或相對偏差表示。

　?。?）可接受標(biāo)準(zhǔn)

　　關(guān)鍵度量指標(biāo)的可接受標(biāo)準(zhǔn)可來源于產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入要求特別是其預(yù)期用途、方法已建立的質(zhì)量目標(biāo)、相似產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)、現(xiàn)有產(chǎn)品的典型性能。多數(shù)產(chǎn)品穩(wěn)定性研究使用多個(gè)測試樣本為的是在整改方法的分析測量范圍內(nèi)評估性能。在這些情況下，任何一個(gè)樣本的最小穩(wěn)定性區(qū)間最后成為這個(gè)產(chǎn)品批號的整體穩(wěn)定性區(qū)間。

　　2. 穩(wěn)定性研究的類型

　　保存期研究用于確定體外診斷試劑在規(guī)定的保存條件下在最終包裝內(nèi)的效期，這代表了一個(gè)產(chǎn)品無論是否使用在要求的條件下保存，從出廠到可用的最后一天的時(shí)期。穩(wěn)定性研究的類型一般分為儲存期穩(wěn)定性研究、使用期穩(wěn)定性研究及運(yùn)輸模擬研究。CLSI EP25-A指南文件要求使用3批產(chǎn)品建立儲存期要求。

　　相反的，使用期要求是產(chǎn)品投入使用后產(chǎn)品保持活性的時(shí)間段，這種實(shí)例有：質(zhì)控品開蓋后的使用期及一個(gè)方法在需要進(jìn)行再校準(zhǔn)之前的使用期